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      21世紀(jì)是生物科學(xué)蓬勃發(fā)展的年代，各類生物制品成為許多生物科技公司一大重點研發(fā)領(lǐng)域，包括重組蛋白與抗體產(chǎn)品、mRNA產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、CAR-T產(chǎn)品、疫苗產(chǎn)品等等，無不例外涉及到細(xì)胞建庫的問題。

      細(xì)胞庫建立與充分的檢定對后續(xù)藥物研發(fā)以及商業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都至關(guān)重要，能確保生產(chǎn)的可持續(xù)性及產(chǎn)品的一致性，細(xì)胞庫被污染將直接影響產(chǎn)品的安全性，同時給企業(yè)帶來巨大的損失。

      中國、美國、歐洲等藥典明確規(guī)定必須對細(xì)胞庫進(jìn)行充分檢定后才可用于生產(chǎn)，同時也是CDE和FDA審查的必審項目，需高度重視。

      華微檢測結(jié)合中外法規(guī)和實際案例，對生物制品的細(xì)胞庫檢定內(nèi)容歸納解讀為三部分：微生物檢查篇、內(nèi)外源病毒檢查篇、特異性病毒檢查篇。

      本篇將詳細(xì)介紹微生物檢查部分。

      

      微生物檢查又包括細(xì)菌、真菌檢查、分枝桿菌檢查以及支原體檢查，其中細(xì)菌、真菌檢查、分枝桿菌檢查屬于無菌檢查，其主要的檢測依據(jù)為《中國藥典》2020年版 三部通則 1101無菌檢查法。無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器械、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法。

      值得注意的是，若供試品符合無菌檢查法的規(guī)定，僅表明了供試品在該檢驗條件下未發(fā)生微生物污染。

      目前USP、EP的無菌檢查法已通過ICH完成協(xié)調(diào)一致，《中國藥典》2020年版的無菌檢查法與他國藥典的各項主要參數(shù)基本也一致，主要差異點見表1：

      華微檢測可參照《中國藥典》（2020版）三部通則1101無菌檢查法在B+A環(huán)境中進(jìn)行無菌檢查，可提供薄膜過濾法和直接接種法，如下圖1：

銅綠假單胞菌

金黃色葡萄球菌

黑曲霉

陰性對照

      2020年版《中國藥典》指出主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫、病毒種子批、對照細(xì)胞以及臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時，應(yīng)同時進(jìn)行培養(yǎng)法和指示細(xì)胞培養(yǎng)法（DNA染色法）。病毒類疫苗的病毒收獲液、原液采用培養(yǎng)法檢査支原體，必要時，亦可采用指示細(xì)胞培養(yǎng)法篩選培養(yǎng)基。也可采用經(jīng)國家藥品檢定機(jī)構(gòu)認(rèn)可的其他方法。

      培養(yǎng)法作為支原體檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，在中國藥典、美國藥典和歐洲藥典中都是作為基本的檢測方法而使用，其之間的主要差異點如表2~3：

      華微檢測可參照《中國藥典》（2020版）三部通則3301支原體檢查法的要求進(jìn)行，可提供符合法規(guī)要求的支原體檢查，包括培養(yǎng)法和指示細(xì)胞培養(yǎng)法，培養(yǎng)法檢測的靈敏度高于中國藥典要求，肺炎支原體達(dá)到10^-9，口腔支原體達(dá)到10^-5，如下圖2~5：

圖5 熒光顯微鏡下的口腔支原體

     華微檢測實驗室配備有多間加強(qiáng)型生物安全二級實驗室（P2），已在廣州市備案，實驗室按照GMP質(zhì)量體系運行，且通過CMA、CNAS評審，B+A環(huán)境，滿足無菌及相關(guān)病毒檢測的環(huán)境要求。

     遵循FDA、CHP、EP、ICH等多個國內(nèi)外法規(guī)和指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè)計，建立了全面的細(xì)胞庫檢定操作規(guī)程，主要包括以下幾個方面：細(xì)胞鑒別、無菌檢查、支原體檢查、內(nèi)外源病毒因子檢查、成瘤性/致瘤性檢查、染色體檢查等。

     檢測項目及方法見下表4：